Incretines in gewone woorden
Zodra je eet, reageert je darm eerder dan je bloed. Nog voordat de suiker uit een maaltijd goed en wel is opgenomen, geven cellen in de darmwand twee hormonen af: GIP, vooral in het begin van de dunne darm, en GLP-1, vooral verderop. Samen heten ze incretines.
Hun hoofdtaak is een seintje aan de alvleesklier: er komt suiker aan, maak alvast insuline. Dat doen ze alleen als de bloedsuiker ook echt oploopt, wat ze tot een verfijnd regelsysteem maakt. GLP-1 doet daarnaast meer: het remt glucagon, laat de maag trager leeglopen en geeft via de hersenen een verzadigingssignaal.
Voor onderzoekers zat er één groot nadeel aan: lichaamseigen GLP-1 is binnen een paar minuten afgebroken door het enzym DPP-4. Semaglutide, tirzepatide en retatrutide zijn daarom allemaal aangepast, met afwijkende bouwstenen en een vetzuurketen die aan albumine in het bloed hecht. Zo gaan ze geen minuten maar dagen mee.
Hoeveel receptoren, en waarom dat uitmaakt
Het grootste verschil tussen de drie zit in het aantal receptoren dat ze aanzetten. Je kunt ze lezen als drie generaties van hetzelfde idee:
- Semaglutide: alleen GLP-1. Minder honger, een tragere maag en een betere bloedsuikerregeling. Dit is het ijkpunt waartegen de andere twee worden afgezet.
- Tirzepatide: GLP-1 en GIP. Twee incretines in één molecuul. Wat GIP precies toevoegt, wordt nog uitgezocht, maar in studies viel het gewichtsverlies groter uit dan met GLP-1 alleen.
- Retatrutide: GLP-1, GIP en glucagon. Glucagon komt uit de alvleesklier en laat de lever suiker en vet vrijmaken en verbranden. De GLP-1- en GIP-kant moeten de bloedsuikerstijging die daarbij hoort in toom houden.
In één zin: van minder eten, via minder eten met een sterkere insulinerespons, naar minder eten plus meer verbranden. Dat is de gedachte achter de drie ontwerpen. Hoeveel elk onderdeel in de praktijk bijdraagt, is nog niet volledig opgehelderd.
Semaglutide vs tirzepatide vs retatrutide in één tabel
De tabel zet de belangrijkste kenmerken naast elkaar. Bij het resultaat gaat het steeds om de gemiddelde gewichtsverandering in de hoogste dosis van de genoemde studie, met de placebogroep ter vergelijking.
| Kenmerk | Semaglutide | Tirzepatide | Retatrutide |
|---|---|---|---|
| Receptoren | GLP-1 | GLP-1 en GIP | GLP-1, GIP en glucagon |
| Halfwaardetijd | ongeveer 7 dagen | ongeveer 5 dagen | ongeveer 6 dagen |
| Toediening in studies | wekelijks onder de huid; tablet dagelijks | wekelijks onder de huid | wekelijks onder de huid |
| Kernstudie | STEP-1 (fase 3) | SURMOUNT-1 (fase 3) | fase 2-studie |
| Resultaat | -14,9% bij 2,4 mg (placebo -2,4%) | -20,9% bij 15 mg (placebo -3,1%) | -24,2% bij 12 mg (placebo -2,1%) |
| Looptijd | 68 weken | 72 weken | 48 weken |
| Deelnemers | 1961 | 2539 | 338 |
| Status in de EU | geregistreerd geneesmiddel | geregistreerd geneesmiddel | niet geregistreerd, fase 3 (TRIUMPH) |
| Molecuulmassa | 4113,6 Da | 4813,5 Da | ongeveer 4731 Da |
Semaglutide en tirzepatide zijn in de EU als geneesmiddel toegelaten bij diabetes type 2 en voor gewichtsbeheersing, onder meer onder de namen Ozempic en Mounjaro. Retatrutide is dat niet: dat zit nog in het onderzoeksstadium.
Waarom je de percentages niet zomaar vergelijkt
De verleiding is groot om de rij met resultaten te lezen als een ranglijst. Dat gaat mis, om drie redenen: de studies liepen niet even lang, hadden andere deelnemers en verschilden sterk in omvang. De retatrutidestudie telde 338 deelnemers, de andere twee rond de 2000 en 2500.
Kijk daarom liever naar het verschil met placebo binnen elke studie. Dat is bij semaglutide ruim 12 procentpunt, bij tirzepatide bijna 18 en bij retatrutide ruim 22. Het blijft een vergelijking tussen verschillende studies, maar de invloed van wat beide groepen gemeen hadden, zoals de extra aandacht en begeleiding die bij een studie horen, valt er zo grotendeels uit.
Echte kop-aan-kopstudies zijn schaars. In SURMOUNT-5 werden tirzepatide en semaglutide rechtstreeks vergeleken bij volwassenen met obesitas zonder diabetes: na 72 weken was het gewicht met tirzepatide gemiddeld 20,2% gedaald en met semaglutide 13,7%. Wie het verschil tussen semaglutide en tirzepatide wil kennen, heeft daaraan het zuiverste antwoord.
Bijwerkingen: veel overlap, een paar verschillen
Omdat alle drie via de GLP-1-receptor werken, lijken hun bijwerkingen sterk op elkaar. De meeste klachten vloeien voort uit hetzelfde mechanisme dat ook het effect geeft: een tragere maag en minder eetlust.
- Maag en darmen: misselijkheid, diarree, braken en verstopping zijn bij alle drie het vaakst gemeld. Ze hangen af van de dosis en spelen vooral in de weken dat die omhooggaat; daarom bouwen alle studies langzaam op.
- Galblaas: galstenen en galblaasontsteking komen vaker voor, deels omdat snel afvallen zelf het risico op galstenen verhoogt.
- Alvleesklier: een acute ontsteking is zeldzaam, maar staat voor de hele klasse op de lijst van aandachtspunten.
- Hartslag: GLP-1-middelen verhogen de hartslag met een paar slagen per minuut. Bij retatrutide was die stijging duidelijk dosisafhankelijk; ze piekte rond week 24 en nam daarna af.
- Vetvrije massa: niet elke verloren kilo is vet. Metingen met lichaamsscans lieten zien dat ook een wezenlijk deel vetvrije massa verdwijnt, waaronder spier. Of dat per middel verschilt, is een actueel onderzoeksthema.
Voor retatrutide geldt bovendien dat de gegevens uit een kleinere en kortere studie komen. Zeldzame bijwerkingen komen vaak pas in grote fase 3-studies of na registratie boven water.
Open vragen
Ook bij de best onderzochte van de drie is niet alles bekend. Drie vragen lopen als een rode draad door het onderzoek:
- Wat gebeurt er na het stoppen? In een vervolg op STEP-1 was een jaar na het stoppen met semaglutide ongeveer twee derde van het verloren gewicht terug. Bij tirzepatide liet SURMOUNT-4 een vergelijkbaar patroon zien.
- Wat doen ze voor hart en vaten? Voor semaglutide toonde de SELECT-studie, bij mensen met overgewicht en een hart- en vaatziekte maar zonder diabetes, ongeveer een vijfde minder ernstige incidenten. Voor tirzepatide en retatrutide is dat soort bewijs minder ver gevorderd.
- Hoe gaat het na vele jaren? Voor retatrutide moet het fase 3-programma TRIUMPH de eerste antwoorden geven; voor de andere twee groeit de ervaring met langdurig gebruik.
Onderzoeksflacon of geregistreerd medicijn
Voor twee van de drie bestaat een geregistreerd geneesmiddel, en dat zorgt geregeld voor verwarring. De stofnaam is hetzelfde, het product niet:
- Het medicijn is een afgewerkt product: een vaste formulering in een pen of tablet, gemaakt onder geneesmiddelenregels, beoordeeld door een registratieautoriteit, met een bijsluiter en een arts die het voorschrijft.
- De onderzoeksflacon bevat alleen het peptide als gevriesdroogd poeder, bedoeld voor laboratoriumonderzoek. De kwaliteit blijkt uit het analysecertificaat, niet uit een registratie.
King Peptides verkoopt de drie als onderzoekspeptide onder handelsnamen: Sema (Semaglutide) 10 mg, Trizzy (Tirzepatide) 10 mg en GLP-3 RT (Retatrutide) 10 mg. Omdat die bijnamen weinig zeggen, is de massa op het certificaat het handigste controlepunt; de waarden staan in de tabel hierboven. Per batch hoort er een certificaat bij met HPLC (99% of hoger) en massaspectrometrie, de verzending gaat vanuit een magazijn in de EU en levering in Nederland duurt 2 tot 4 werkdagen. Alles is uitsluitend bedoeld voor onderzoek.
Hoe je zo'n certificaat leest, staat in een analysecertificaat lezen; wat je na aankomst met het poeder doet, in peptiden oplossen en bewaren.
En MOTS-c?
MOTS-c staat in dezelfde categorie stofwisselingspeptiden, maar werkt langs een heel andere route. Het is geen incretine en raakt geen van de receptoren uit deze vergelijking. Het peptide komt uit het DNA van de mitochondriën en activeert in muizen de energiesensor AMPK, vooral in spierweefsel.
Ook het bewijs is van een andere orde: de drie incretinepeptiden zijn getest in studies met honderden tot duizenden mensen, MOTS-c vrijwel alleen in dier- en celonderzoek. Naast elkaar gezet vergelijk je dus niet alleen twee mechanismen, maar ook twee heel verschillende stadia van onderzoek.
Veelgestelde vragen over GLP-1-peptiden
Wat is het verschil tussen semaglutide en tirzepatide?
Semaglutide activeert alleen de GLP-1-receptor, tirzepatide ook de GIP-receptor. In de directe vergelijking SURMOUNT-5 leverde tirzepatide na 72 weken gemiddeld 20,2% gewichtsverlies op, tegen 13,7% voor semaglutide. Beide zijn in de EU als geneesmiddel geregistreerd.
Is retatrutide sterker dan tirzepatide?
De cijfers wijzen die kant op: 24,2% na 48 weken tegenover 20,9% na 72 weken. Maar ze komen uit verschillende studies, en de retatrutidecijfers uit een kleinere fase 2-studie. De grotere fase 3-studies van TRIUMPH moeten uitwijzen hoe het middel zich op langere termijn en bij meer mensen houdt.
Waarom volstaat in studies één toediening per week?
Alle drie dragen een vetzuurketen die aan albumine bindt, waardoor ze traag worden afgebroken. Met halfwaardetijden van vijf tot zeven dagen is er na een week nog genoeg van over.
Welke van de drie is het best onderzocht?
Semaglutide. Het is het langst beschikbaar, in grote studies bij diabetes en obesitas getest en heeft ook een studie naar hart- en vaatuitkomsten achter de rug. Tirzepatide volgt met een eigen groot studieprogramma; retatrutide leunt nog vooral op fase 2-gegevens.
Alleen voor onderzoek. Alles op KoopPeptiden.com beschrijft peptiden voor laboratoriumonderzoek. Niets hier is medisch advies. Houd je altijd aan de wetgeving die voor jou geldt.